肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种由肝二级胆管至末梢胆管上皮细胞来源的侵袭性恶性肿瘤，是第二常见的肝原发性恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的10%~20%，在过往的40多年，ICC的发病率升高了近140%。
目前主流的ICC治疗模式以治愈为目的的手术切除是实现ICC长期生存的最佳选择，但仍有50%~70%的患者会出现术后复发，5年生存率为25%~40%。针对不可切除ICC患者的一线治疗方案也只能适度延长总生存时间。另外，针对ICC的临床试验虽有部分令人惊喜的结果，但数量有限。因此，对于现有条件下ICC患者如何获得长期生存，临床治疗上仍存在诸多争议性问题。本文旨在结合ICC患者的治疗决策，分析影响ICC患者长期生存的因素，优化现有治疗模式（图1）以获得更好的生存。
▲图1 肝内胆管癌的治疗模式
一、临床评估手段的争议
ICC是一种在肿瘤间及肿瘤内高度异质性的胆道肿瘤，这导致了临床医生难以准确评估ICC的疾病分期。同时，现有评估手段主要以患者影像学以及血清肿瘤标志物为主，容易忽略隐匿性的转移以及肿瘤的生物学因素等，进而影响适合患者分期治疗策略的制定。针对评估中的问题，需考虑以下几方面因素。
1. 临床评估手段单一且分散：糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA19-9）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是诊断ICC最常用的实验室血清标志物。在有原发性硬化性胆管炎病史的患者中，CA19-9>100 U/ml对ICC诊断的灵敏度75%，特异度80%，但在无此病史的患者中灵敏度骤降。而较高的CA19-9（≥37 U/ml）与ICC的微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）相关。同时切除/移植术后，CA19-9对于评估肿瘤残留和复发，以及患者预后具有参考价值。影像学方面，CT和（或）MRI能够提供肿瘤的大小、数目、区域淋巴结转移等数据用于协助判断分期，评估可切除性。并且MRI上的肝动脉穿透征，动脉期边缘增强比等特征提示了可能的MVI。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）较前两种检查更准确，可以有效弥补在诊断隐匿性转移方面的不足。多数单位在评估患者是否需手术时，主要依赖影像学特征，但这种模式对隐匿性转移容易低估，手术探查极大弥补了这一缺陷。文献报道291例接受分期腹腔镜检查的肝胆恶性肿瘤患者（包括ICC），有84例患者（29%）检测到隐匿性转移性疾病。
上述评估方式目前已普遍应用，但方式分散且缺乏整合。为此，笔者团队就基于TNM分期，综合影像学、病变部位对ICC进行分型，发现段型、支型可优先考虑直接切除，叶型则需考虑新辅助治疗。并对135例ICC患者回顾性研究发现，段型、支型、叶型患者的中位生存时间分别为36.9、33.8、25.0个月，段型和支型的生存时间明显好于叶型。这一分型有利于治疗方式的选择，对预测生存也有一定的价值。因此，综合多种方式的多模态临床评估将是未来的发展方向。
2. 可切除概念的不一致性：对ICC患者可切除性的判断以往依赖两个因素：肿瘤病变的位置及肿瘤切除后剩余肝体积（future liver remnant，FLR），这属于外科技术可切除性的评估。肿瘤病变位置主要涉及手术术式的选择，包括解剖性切除及非解剖性切除。Si等回顾分析了702例接受外科切除的ICC患者的预后情况，解剖性肝切除术后5年总生存率（overall survival，OS）45.7%及无病生存率（disease-free survival，DFS）28.1%，较非解剖性肝切除显著提高。临床上ICC诊断时多处于进展期，70%~80%手术患者可能需要进行4个肝段以上肝切除以实现根治性切除，这导致术后肝功能不全的发生率极高。因此评估FLR十分重要。当预期FLR不足时，可以使用再生技术来扩大可切除性，如门静脉栓塞术，可以在中位4周后使健康肝脏的FLR肥大增加40%左右；联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术可以提高残余肝增大速度约70%，但死亡率高达20%。本团队报告的末梢门静脉栓塞技术在第7和14天FLR增生率为56.2%和57.8%，围手术期病死率为1.9%，手术并发症发生率20.8%，兼顾了有效性及安全性，是一种可供选择的增大肝体积的方法。
而在技术可切除性的基础上，肿瘤生物学指标也是影响ICC患者长期生存的重要因素。Spolverato等对多中心数据分析表明，淋巴结转移、多结节（≥3）或血管侵犯的患者接受切除术后5年DFS为8.5%，OS为18.7%，均显著低于孤立性可切除ICC患者，显示肿瘤生物学指标影响ICC患者长期生存。而有报道合并肝内转移、血管侵犯、淋巴转移的ICC患者，接受外科切除总中位生存时间为26.0个月，大于非切除组的7.1个月，显示外科切除较非切除组能带来获益，但总体生存时间提高有限。在排除肿瘤生物学因素后，ICC切除后的5年OS可接近30%~40%。因此，合并肿瘤学高危因素应被列为直接手术切除的相对禁忌，对患者的可切除性需要进行更严格筛选。
针对上述高危因素带来的生存限制，结合目前文献报道及笔者单位的临床实践经验，建议积极考虑施行新辅助治疗（NAT）。Utuama等对881例初始可切除ICC患者的生存进行回顾性分析，发现合并血管侵犯、多结节或淋巴结转移等的Ⅱ~Ⅲ期患者，接受新辅助治疗后行手术切除的中位生存期为47.6个月，远高于直接手术切除的25.9个月。而有学者研究了186例ICC患者发现合并肿瘤学高危因素的不可切除的患者在接受新辅助治疗后中位生存期为24.1个月，与初始可直接切除的患者中位生存25.7个月相比无明显差异。笔者团队于2017年在国内首次报告了ICC新辅助治疗1例，该病例术前影像学评估为cT2N1M0期，按常规模式也可行直接手术切除，但我们改变策略，先进行新辅助化疗4周期后，肿瘤明显缩小，再行手术切除，术后无病生存期为26个月，总生存期为39个月。综上所述，面对合并肿瘤学高危因素，可考虑新辅助治疗，后期再考虑切除，增加了患者获得长期生存的机会。
二、外科切除的相关争议性问题
目前ICC患者中只有12%~40%在首诊时适合手术切除，最终能够接受手术切除的患者又面临着淋巴结清扫相关策略、切除后复发或寡转移的处理及肝移植可行性等问题，这些问题的决策也往往影响了长期生存。
1. 手术患者淋巴结清扫的争议：近10多年来，ICC患者的淋巴结清扫率基本保持不变，只有约一半（52.4%）的ICC患者术中评估了至少1个淋巴结，而评估6个及以上淋巴结的患者只有11.4%。这正是因为对ICC术中淋巴结清扫缺乏系统认知，使得在切除过程中面临了是否要进行淋巴结清扫、清扫范围如何界定、术前没有淋巴转移证据的患者是否要进行清扫等问题的争议。
淋巴结转移在多达45%的ICC患者中被发现，即便在非常小的ICC（2~3 cm）中阳性淋巴结比例也可达20%~30%。并且淋巴结转移是接受切除术的ICC患者最重要的预后病理学特征，存在转移性淋巴结的情况下，R0切除并不能使患者有明显的生存获益。因此，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南中推荐进行常规淋巴结清扫。
美国国立综合癌症网络（NCCN）和CSCO指南均推荐至少采集6个淋巴结。但有研究报道，在ICC患者中，淋巴结清扫数≥6与<6枚的患者术后5年OS差异无统计学意义，这是因为患者术后的长期生存与阳性淋巴结个数相关，而与清扫的淋巴结个数无关。而淋巴结清扫数目≥6枚，清扫范围超出第12组可以有效增加阳性淋巴结检出率，从而更好指导后续治疗。因此清扫至少6个淋巴结的建议很大程度上是为了实现更精确的淋巴结状态分期，同时降低局部复发的风险。
对于淋巴结清扫范围目前尚存争议，指南推荐清扫12组淋巴结即可。既往研究表明，肝左叶通常通过小网膜引流至胃小弯和贲门的淋巴结，而肝右叶引流至肝十二指肠韧带、门静脉和胰后淋巴结。也有研究报告近肝门部的ICC胃小弯淋巴结转移概率较大，而对于左肝外周型ICC胃底周围淋巴结转移风险大。上述提示可能需要对不同患者制定不同清扫策略，但总体而言目前清扫范围缺乏循证医学证据，有待今后的研究结果。有鉴于此，本中心正在牵头开展的ICC扩大淋巴结清扫研究将有助于回答这一问题。回顾分析本中心178例ICC患者数据显示：86例清扫淋巴结的患者中，39例术后病理提示淋巴结阳性，阳性率为45.35%，淋巴结扩大清扫未增加术后并发症发生率（27.5%，P=0.354），中位生存时间为35.5个月，术后无复发生存时间为24.8个月（数据未发表）。
另外，对于临床影像淋巴结转移阴性（cN0）的患者是否需要进行淋巴结清扫尚存争议。Sposito等研究706例cN0患者，接受淋巴结清扫的患者（n=417）在DFS和OS方面与未接受淋巴结清扫的患者相比无获益，但最终病理学阳性（pN+）的患者在行充分淋巴结清扫后与未接受淋巴结清扫的患者相比拥有更高的OS和DFS。这说明对cN0患者进行淋巴结清扫有助于提高潜在阳性患者的预后，并能进行更为精准的分期用以指导治疗。
综上所述，对于可切除的ICC患者，推荐常规进行12组淋巴结清扫，在有经验的中心，可以开展扩大淋巴结清扫的临床研究。
2. 在特定的ICC复发患者中再次外科切除有助于获得长期生存：肝脏（60%~80%）是ICC切除术后最常见的复发部位，而15%~30%发生在腹膜内和腹膜外复发。复发患者如何治疗，多数指南无详细指引，是横亘在外科医生面前的一道难题。
有作者报道了积极处理肝内复发性ICC可以显著延长生存期，接受治疗的患者（包括6例接受再次切除术的患者）自确诊复发性疾病之日起3年OS为60%，而未接受治疗的患者为0。而对于400例复发性ICC患者中，接受肝切除术的41例患者的中位生存期（26.1个月）显著高于接受动脉内栓塞治疗（9.6个月）或全身化疗（11.1个月）者。表明再次手术切除相比非手术疗法患者的生存期更长。
但ICC肝外复发患者的相关研究较少，经过严格评估后，肝外寡转移患者进行外科切除后可能具有长期生存收益。笔者曾治疗肝外复发ICC患者1例，ICC术后无瘤生存45个月，发现肺部寡转移，遂行手术切除治疗，术后存活至今，目前已生存139个月，肺转移切除术后无瘤生存94个月。
因此，笔者建议，复发患者若有机会施行R0切除，再行转移部位切除术有助于获得长期生存。
3. 肝移植对严格筛选的患者是潜在的治疗选择：ICC患者行肝移植后早期存活好，但总体生存率较肝切除无明显改善，复发率较高，因此一度被认为是肝移植的禁忌证。基于以往的回顾性研究，肝移植对两种类型的ICC生存价值较好，首先是极早期、肿瘤体积较小（单个病灶长径≤2 cm）、高分化且单发、局限于肝脏的ICC，肝移植是合理的治疗选择，18% 的5年复发率和73%的5年OS已接近肝细胞癌肝移植的米兰标准患者的生存。其次是对于局部晚期的ICC患者，因为切除范围过大而不能行外科切除时，可联合新辅助化疗后进行肝移植，这有可能改善患者生存。一项21例进展期ICC患者行新辅助化疗后，最终有6例患者进行了肝移植。5年OS为83%，但有50%的移植患者在5年内出现复发。因此，对于严格筛选的ICC患者，肝移植是一种可考虑的长期生存获益手段。
三、精准药物治疗方案
目前，ICC患者辅助治疗以传统化疗药物为主。有作者对6 700例胆道恶性肿瘤（包含ICC）患者中辅助治疗的作用的荟萃分析显示，术后辅助化疗与辅助放化疗的5年OS分别为61%和39%，较单纯手术显著改善。而新辅助治疗也多以化疗药物为主。Mason等回顾性分析了新辅助化疗后的607例ICC，5年OS为37.2%，与初始可切除患者的5年OS无明显差异。但面对高度异质性的ICC，传统化疗药物基础上的新辅助和辅助治疗对于患者的生存获益存在较大的个体差异，精准化治疗的临床研究有限。
1. 靶向免疫治疗提供了更优的长期生存可能：随着ICC突变基因和信号通路异质性逐渐揭示，靶向治疗有望实现真正意义上的根据ICC基因异质性进行的治疗。目前部分相关临床试验正在进行，并取得了喜人效果。
FOENIX-CCA2研究显示，Futibatinib作为一款新型高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，治疗既往接受过治疗、FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或转移性ICC患者，中位生存期可达20.0个月，远超既往晚期/转移性ICC的一线治疗方案吉西他滨+顺铂治疗的12个月中位生存期及二线化疗方案6个月的中位生存期。基于此，美国食品药品监督管理局于2022年10月1日批准其用于伴有FGFR2基因融合或重排的，既往治疗过的、不能切除的、局部晚期或转移性的ICC患者。
而针对肿瘤免疫逃避机制，多种免疫检查点抑制剂也已被研发用以治疗ICC。根据TOPAZ-1研究显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨联合顺铂将晚期胆管系统肿瘤（BTC）患者的生存期从11.5个月提高到12.8个月，无进展生存期（PFS）从5.7个月提高到7.2个月。据此2022年CSCO指南将之纳入晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗中，并且由于靶向免疫治疗所具有的精准治疗的意义，其在新辅助治疗中的效果不可忽视。一项仑伐替尼联合特瑞普利单抗和GEMOX一线治疗晚期和不可切除ICC的研究，转化率约6%，有2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗。所以依据指南及临床经验，笔者建议对ICC患者应积极进行基因检测，并对符合精准用药的ICC患者纳入相关临床研究。
2. 肿瘤类器官指导ICC精准用药：尽管最新一代的基因检测技术能在2~3周内对大型基因组进行全面基因组检测，但其高昂的价格阻碍了其广泛用于指导精准用药，同时也缺乏对于疗效的预测。而肿瘤类器官是体外肿瘤3D模型的一种，与患者来源肿瘤特征高度相似，被专家共识推荐为临床指导个性化用药的体外模型。笔者团队近年来致力于ICC患者的类器官研究，通过全外显子组测序表明其保留了原始组织中87%的变异，并用药物筛选试验确定的药物与临床观察到的疗效结果一致。显示类器官技术将是一种有前景的体外筛选抗肿瘤药物的方法，有助于提高ICC患者治疗的精准性和长期生存。
四、总结
总之，随着新的评估和治疗手段的出现，初始的治疗评估应将患者分类为局部可切除、局部晚期或多灶性疾病、全身性疾病等三类，依据上述分类制定治疗策略。严格来讲，初始直接手术切除的患者比例应更精准，在合并淋巴结转移、血管侵犯、周围脏器浸润等肿瘤生物学因素时，术前评估应综合考虑外科技术的可切除性以及肿瘤生物学根治性。通过结合新辅助全身或局部治疗进行肿瘤转化治疗的新策略，可提高ICC的可切除性和改善预后。除了传统药物治疗方案外，ICC的基因组学等综合分析及类器官的应用可能会提供更好的治疗策略、更精确的手术干预选择、精准药物治疗方案和客观的复发风险分层。ICC治疗模式从以往的切除或扩大切除为主，转换为通过生物学因素、多模态影像、基因检测等数据精准筛选手术患者，并结合包括靶向和免疫治疗的新辅助及辅助治疗的新模式，将有机会整体改善ICC患者的长期生存。
本文来源：中华医学杂志, 2023,103(24) : 1813-1817. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230403-00533
本文作者：李江涛 王一航 李加城 李琦 希龙夫
